San Pedro se convirtió rápidamente en uno de los lugares preferidos por los romanos, quienes ya antes del fin del imperio, en el año 476, empezaron a asentarse en la zona, donde aprovecharon los antiguos y gloriosos restos del imperio romano. Los fieles acudían a San Pedro para venerar las sagradas reliquias guardadas en el templo: el cuerpo del apóstol, el de su hija Petronila y los restos mortales de algunos de sus discípulos, un fragmento de la cruz y, sobre todo, la célebre Verónica, el velo donde quedó grabado el rostro de Jesús.

En el 1289, el Papa Nicolás IV enumeró las reliquias de la Basílica mencionando, en primer lugar, la Verónica y, en segundo, el cuerpo del Apóstol. La importancia concedida por el pontífice a la Verónica se explica porque ésta representaba la auténtica imagen del rostro de Jesús y recogía también las pequeñas partículas dejadas en la tierra por su cuerpo, en recuerdo de su sacrificio por los hombres. Durante los Jubileos la Verónica se exponía públicamente todos los viernes y cuando se celebraba una fiesta solemne. San Pedro se enriqueció con el paso del tiempo con nuevos relicarios y ex voto así como con una profusión de decoraciones de estilo bizantino, románico y gótico. Entre el 1100 y el 1200 la fachada del templo como su interior fueron decorados con frescos y mosaicos. En el 1300 Giotto y otros artistas de su escuela realizaron el mosaico de la nave lateral y el políptico del altar mayor. Sin embargo, durante los siguientes años se descuidó la basílica y ésta corrió el riesgo de verse reducida a un montón de ruinas.

A mediados del 1400, el papa Nicolás V decidió restructurarla y confió dicha tarea (1452) a Bernardo Rosselino. Tras el fallecimiento del pontífice, en el 1455, las obras fueron interrumpidas casi por completo hasta la época del papa Julio II, quien las puso en manos de Bramante. Este se ganó el título de maestro de las ruinas al demoler por completo la antigua iglesia y la construcción edificada por Rosselino. El 18 de abril de 1506 se puso en marcha la construcción de la nueva basílica, concebida por Bramante con una planta de cruz griega y una gran cúpula central; sin embargo, a su muerte, en 1514, sólo se había logrado edificar los cuatro pilares centrales con sus relativos arcos de unión. Estos últimos condicionaron todas las sucesivas intervenciones. Rafal fue el encargado de proseguir con los trabajos. Dejó de lado la arquitectura central de Bramante y puso en marcha un majestuoso proyecto con planta de cruz latina. Rafael falleció en 1520 pero su obra fue continuada por Antonio de Sangallo. A partir de 1547 las obras pasaron a estar bajo la dirección de Miguel Angel Buonarrotti, que volvió a adoptar la concepción de planta central de Bramante al imaginarse la basílica como un templo aislado en medio de una plaza.

A la muerte de Miguel Angel casi se había logrado terminar el cimborrio sobre el que Giacomo della Porta y Domenico Fontana erigieron (1588-1589) la gran cúpula concebida por Buonarroti. A partir de 1607, Carlo Maderno completó definitivamente la obra, transformando por deseo de Pablo V la planta de cruz griega en otra de cruz latina a la que añadió tres arcadas y el pórtico de la entrada y realizó la fachada. Terminada en 1612, la basílica fue consagrada por Urbano VIII en el 1626. Actualmente tiene una longitud de 186 metros, una superficie de 15.160 metros cuadrados y la altura de su cúpula es de 119 metros. Hay que destacar, asimismo, el baldaquino de broce con las cuatro maravillosas columnas a espiral, obra también de Bernini, la Piedad de Miguel Angel y cinco puertas que se asoman a la fachada, bajo la galería de las Bendiciones. Una cruz designa esa Puerta Santa. Esa misma Puerta Santa que fue abierta con una solemne ceremonia en el Gran Jubileo del 2000.